Группа крови представляет собой определённый этап многотысячелетней эволюции пищеварительной и иммунной систем, итог адаптации наших предков к изменяющимся природным условиям.

Согласно одной из теорий, выдвинутой польским учёным Людвигом Хирсцфельдом, у древних людей всех рас была одна и та же группа крови — первая О. Пищеварительный тракт их был наилучшим образом приспособлен для переваривания мясной пищи. Вот почему даже у современного человека с первой группой крови кислотность желудочного сока выше, чем у других. По этой же причине язвенная болезнь встречается наиболее часто у людей с первой группой. Остальные группы крови выделились посредством мутации из «первокрови» наших первобытных предков.

С увеличением количества населения и изменением окружающей среды уменьшается возможность добывать мясную пищу. Постепенно основным источником энергии для человека становится растительный белок. В итоге это и привело к возникновению «вегетарианской» второй группы крови А. Переселение народов в Европу является причиной преобладания там людей со второй группой крови в настоящее время. Её обладатели более приспособлены к выживанию в плотно заселённых районах. Ген А-это признак типично городского жителя.

Считается, что родина гена третьей группы В находится в предгорьях  Гималаев, на территории нынешних Индии и Пакистана. Ведение скотоводческого хозяйства с использованием в пищу молочных продуктов предопределило очередную эволюцию пищеварительной системы. Суровые климатические условия способствовали появлению таких черт характера, как терпение, целеустремлённость и невозмутимость.

Четвёртая группа крови АВ возникла в результате смешения обладателей гена А и носителей гена В. На сегодняшний день всего лишь 6% европейцев имеют четвёртую группу крови, которая является самой молодой в системе АВО. Уникальность этой группы в унаследовании высокой иммунологической защиты, которая проявляется в устойчивости к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. Вполне вероятной является версия, согласно которой, продовольственные и экологические антигены (антигены бактерий, вирусов или растений) имеют эпитопы похожие на гликопротеины антигенов А и В.

Первое переливание крови человеку от человека осуществил английский профессор акушерства и гинекологии Дж. Бланделл (1819). Он произвел переливание крови роженице, умиравшей от кровопотери. В 1830 и 1832 гг. подобные операции были проведены в России акушером-педиатром С. Ф. Хотовицким и акушером Г. С. Вольфом. Но не все переливания крови заканчивались выздоровлением, многие больные погибали по непонятным для врачей причинам. Медицина вплотную подошла к выяснению причин несовместимости человеческой крови.

В результате многочисленных опытов с кровью in vitro (в пробирках) и оценки возможных комбинаций К. Ландштейнер установил, что всех людей в зависимости от свойств крови можно разделить на три группы, которые были названы А, В и С (группа С затем стала обозначаться О и подразумевает отсутствие антигенов, а не наличие антигена О). Чуть позднее в 1902 г. сотрудник Ландштайнера А. Штурли вместе с А. фон Декастелло открыли еще одну группу крови — АВ. По международным правилам для обозначения групп крови используются только буквы А, В, АВ и О.

В 1930-м году Карлу Ландштайнеру была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины “за его открытие групп человеческой крови”